?3月23日,著名女星伊麗莎白泰勒病逝。巨星的隕落讓人們不得不再次關注她的健康問題:脊柱骨折或脫位5次、接受髖關節置換術2次、皮膚癌、腦瘤、肺炎、酒精中毒和吸毒等。然而,令群醫束手無策、促使這位傳奇女星鸞駕歸天的是充血性心力衰竭。更意外的是,在與心衰作斗爭的過程中,泰勒也是臨床試驗的受試者。

2004年,泰勒被診斷為充血性心衰。2009年,她在Twitter發布消息,說自己“即將進行一項心臟試驗性治療,用一個類似夾子的裝置修補我的瓣膜,而不用行開心手術”。最終人們發現,裝在泰勒心臟里的“夾子”叫做MitraClip,迄今仍未被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市。泰勒參加的是EVEREST?Ⅱ臨床研究,該隨機多中心研究由Ted?Feldman牽頭,在37家試驗點開展,受試者為合并嚴重二尖瓣反流的心衰患者,最新結果已于2011年美國心臟病學院(ACC)年會上公布。?

MitraClip橫空出世

二尖瓣反流是一種常見的心臟瓣膜疾病,患者對輕度反流往往可以耐受,很少出現臨床癥狀。然而,嚴重二尖瓣反流患者的左心室因反流量過大而代償性擴張,最終導致收縮功能障礙。左心房壓力也因為反流而增大,容易導致房顫和肺動脈高壓。如不加以治療,患者最終會出現心衰乃至死亡。?

傳統的雙腔二尖瓣修補手術,MitraClip正是仿此而設計

目前,降低嚴重二尖瓣反流患者心衰和死亡風險的最佳選擇僅有外科二尖瓣修補或置換手術。其中一種手術方法是將二尖瓣兩個瓣葉邊緣的中點縫合在一起,形成左右兩個腔室,另外還要做瓣膜成形術。對于接受該手術的患者,生存期可長達12年。它的成功引起了心臟介入科大夫的思考:能不能仿照這種外科技術,設計一種經皮雙腔修補術呢?于是,名為MitraClip的夾子橫空出世。?

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MitraClip由鈷鉻合金制成,是一個4?mm寬的V字形裝置,V字的兩邊可以在人為控制下自由開合。介入醫生先穿刺外周靜脈,在透視和經食道超聲心動的定位下,將連有導線的MitraClip順著靜脈血流送入右心房,穿刺房間隔后到達二尖瓣區域,從二尖瓣二瓣之間的腔室送入左心室,停留在離二尖瓣中心點不遠的地方,此時夾子保持開放狀態。在二尖瓣瓣葉關閉瞬間,瓣葉游離緣落入夾子V形空間內,夾子迅速關閉,成功“捕獲”瓣葉。這樣,MitraClip將原本因反流而無法完全關閉的二尖瓣腔室一分為二,二尖瓣反流的血液阻力增加、通道變窄,反流程度降低。若超聲心動圖顯示反流程度未降低2度,可考慮重置或再放一個MitraClip。?

MitraClip裝置

這種模仿外科手術的小瓣膜夾旋即在107位患者身上得以應用,顯著降低了患者的二尖瓣反流程度。然而,MitraClip要想一舉成名甚至擊敗外科手術,還需在臨床試驗中顯示其有效性和安全性。因此,Ted?Feldman等開展了EVEREST?Ⅱ(Endovascular?Valve?Edge-to-edge?Repair?Study)研究,比較介入和外科手術在治療二尖瓣反流上的有效性和安全性。?

EVEREST II:MitraClip療效不及外科手術,但安全性較優

研究設計?

該研究于2005年在北美37個試驗點進行,有癥狀的受試者均為因前后瓣葉中間部分無法對合導致的3+~4+級二尖瓣反流患者,左心室射血分數(LVEF)>25%、左心室收縮末期內徑(LVDs)≤55?mm;無癥狀的受試者應達到以下要求:LVEF為25%~60%、LVDs為40~55?mm、新發房顫或肺動脈高壓。最終,泰勒成為279名受試者中的一員。研究者按2:1的比例將受試者分入經皮修補組(MitraClip組)和二尖瓣外科手術組中。研究的主要終點為術后12個月內死亡、因二尖瓣功能障礙而再次手術(MitraClip組在介入治療后接受外科手術)、二尖瓣反流程度仍為3+~4+度的發生率。次要終點包括:左心室直徑和容量變化、紐約心功能(NYHA)分級以及生活質量調查SF-36。在隨訪5年內,受試者每年均接受臨床和超聲心動圖評估。該研究的主要安全終點為30天內主要不良事件發生率,包括死亡、心肌梗死、再次手術、腦卒中、腎衰、深部切口感染、機械通氣2天以上、需要手術治療的胃腸并發癥、新發持續性房顫、敗血癥、輸血≥2?U等。?

主要終點結果?

在178例接受MitraClip治療的患者中,出院時二尖瓣反流程度又變為3+~4+級者占23%(41例),其中28例接受外科手術治療。在手術組80位患者中,11例(14%)患者行二尖瓣置換術,其余為修補術,在出院前二尖瓣反流程度均≤2+度。?

1年隨訪結果顯示,MitraClip組和手術組死亡率無明顯差異(均為6%),二尖瓣返流回復到3+~4+度的發生率分別為21%和20%。然而,MitraClip組治療后因二尖瓣功能障礙而不得不手術的患者比例達20%,在手術組行二次手術者僅2.2%??傮w上,手術組主要終點發生率低于MitraClip組。研究者按照性別、年齡、二尖瓣反流類型(功能型或退化型)、LVEF將受試者分為不同亞組,結果發現,在≥70歲和功能性二尖瓣反流亞組中,外科手術的優勢不明顯。?

2年隨訪結束時,兩組的死亡率仍無明顯差別(均為11%),MitraClip組和手術組中二尖瓣反流程度回到3+~4+度的發生率分別20%和22%,再次手術者分別為22%和4%。?

研究者對受試者術后1年時的二尖瓣反流程度進行評估后發現,與治療前相比,兩組患者的二尖瓣反流程度都得以顯著改善(P<0.001),其中接受二尖瓣置換術的患者的二尖瓣反流程度全部≤1+度。然而,MitraClip組46%的患者二尖瓣反流程度仍≥2+度,而手術組相應比例為17%。?

次要終點結果?

研究者對術后1年受試者的左室直徑、NYHA心功能分級及生活質量進行了分析。結果顯示,兩組的左室收縮末容積及直徑、左室舒張末容積及直徑都顯著降低,LVEF升高,以手術組為著。MitraClip組和手術組中NYHA心功能Ⅲ~Ⅳ級者分別為2%和13%(P=0.002)。兩組患者的生活質量均顯著改善,但手術組術后30天的生活質量較術前有所下降。?

安全終點結果?

在安全終點方面,MitraClip組和手術組不良事件發生率存在顯著差異,分別為15%和48%,兩組輸血≥2?U者分別占13%和45%(P<0.001)。排除輸血因素后,MitraClip組的其他不良事件發生率依低于手術組。?

MitraClip穩固性和兼容性?

MitraClip植入瓣膜后會經歷長期的瓣膜運動和血液沖刷。為探討其是否出現組織學上的變化,研究者從50例患者體內取出67枚MitraClip,MitraClip植入時間為1~1878天不等,研究者將植入時間分為急性期(<30?d)、亞急性期(31~90?d)、慢性期(91~300?d)和長期(>300?d),總結各期MitraClip的組織學特點。結果發現,MitraClip在患者體內經歷了血小板纖維蛋白沉積、炎癥反應、肉芽組織形成等過程,最終MitraClip兩臂之間形成了纖維組織橋,表面被機化的纖維組織完全包裹,2片瓣葉的聯系更加穩固。在取出的67個MitraClip中,未發現心內膜炎、機械性磨損、裝置破裂或腐蝕現象。因此,MitraClip的穩固性和兼容性優勢得以顯現。?

最新結果?

在今年4月份召開的第60屆美國心臟病學院(ACC)年會上,研究者報告的最新試驗結果顯示:MitraClip可有效改善患者的二尖瓣反流程度,然而外科手術效果更明顯,接受MitraClip治療后不得不再次接受外科手術的患者較多。然而,與外科手術相比,MitraClip修補術更加安全,30天內不良事件較少,在改善患者的左心室直徑、NYHA心功能分級和生活質量等方面均有顯著效果。?

研究者承認,該研究存在兩個主要的缺陷:(1)該研究雖為多中心、隨機研究,但并未嚴格執行盲法,并非標準的隨機對照試驗(RCT),且手術組患者中途退出研究的人數多于MitraClip組。(2)在二尖瓣修補術中應用了瓣膜成形術,而在MitraClip治療中未進行瓣膜成形,因此,手術組的二尖瓣反流改善程度更加明顯。?

微創介入治療近期難取代外科手術

如今,越來越多像MitraClip這樣的“迷你”介入裝置涌入了人們的視野,無論普通民眾,還是伊麗莎白泰勒這樣的巨星,都在嘗試應用這些手術之外的新技術。微創手術給患者帶來便利的同時,卻無形之中給臨床醫生的選擇及決策帶來了巨大的挑戰。例如,對于瓣膜病患者,是否應該繼續觀察或給予藥物治療、介入干預,還是將其轉到心外科,接受傳統的瓣膜修補或置換術?與冠心病、心衰等疾病相比,瓣膜病相對少見,臨床醫生的治療經驗和信息相對缺乏,單憑心內科醫生往往難以作出最佳決策。在這種情況下,瓣膜病領域、心臟介入和心外科等多科專家會診顯得尤為重要。專家們需要以患者的實際情況為出發點,根據瓣膜功能損傷的程度、治療后預期達到的效果及長期結局、患者意愿等各方面進行討論,最終拿出一套真正適合患者的最佳方案。?

就瓣膜病而言,目前的首選治療仍然是外科手術。從EVEREST?Ⅱ研究中我們可以看出,MitraClip似乎不會是手術的終結者。介入治療要想后來居上甚至取代傳統外科手術,需要拓展短期和長期療效能夠與手術媲美的新裝置和技術。?

來源:Percutaneous Repair or Surgery for Mitral Regurgitation?

Ted Feldman, M.D等,N Engl J Med 2011; 364:1395-1406April 14, 2011?

Mitral Regurgitation — What Is Best for My Patient??

Catherine M. Otto, M.D., and Edward D. Verrier, M.DN Engl J Med 2011; 364:1462-1463April 14, 2011

本文已發表于《醫師報》2011年第15期,圖片有改動。