今夏,歐洲各國相繼爆發的大腸桿菌疫情把人們的視野引向消化道感染上,事實上,人們對此的基礎研究從未停止。對于胃腸道致病菌的防治,人們首先想到的還是疫苗,研究發現,傳統的免疫誘導途徑,即皮下注射疫苗對誘導全身的免疫反應頗為在行,但對腸道粘膜則是鞭長莫及。而腸道粘膜往往是細菌入侵的門戶,因此,能否誘導產生粘膜表面的免疫保護無疑成為胃腸道感染防治的關鍵。

如果把人體看成一個國家的話,樹突細胞無疑是免疫系統軍營里的“哨兵”,它們分布在人體的各個角落,時刻守衛著人體的“邊境”。當有病毒細菌等外敵入侵時,樹突細胞們沖在最前面,它們三下五除二地“處理”了這些外敵的抗原信息,然后借著循環系統漂流到人體的警察局“次級淋巴器官”,并把入侵外敵的信息“呈遞”給警察局值班的“幼稚T細胞”,而此刻的樹突細胞起到了與當年伊甸園中夏娃相同的作用,它成功地激活了值班的“幼稚T細胞”并幫助其產生了一大批警察“效應T細胞”,一部分“T細胞”反應迅速,它們找到了自己的同胞“B淋巴細胞”,并讓后者成為“效應B細胞”并產生了大量的武器“抗體”,最后這些警察和抗體在哨兵的指引下,前往外敵入侵的地區,抵抗并消滅敵人;而另一部分“T細胞”由于反應較慢,留在警察局看家,由于這樣的特性,它們在疫苗預防中扮演著重要的角色。

當年夏娃搞定亞當只用了一個蘋果,而樹突細胞處理呈遞抗原、并誘導免疫的過程中,憑借的卻是各種復雜的細胞誘導因子及其受體。

人們發現,把胃腸道致病菌疫苗注入人體之后,產生的效應淋巴細胞最終卻回到了皮膚,而到達胃腸道黏膜層的抗體寥寥無幾,難以抵御從腸道黏膜侵入的外敵。

研究者Hammerschmidt及其同事發現,在腸道的Peyer腺體和腸系膜淋巴結中含有特殊的酶,可將維生素A轉變為全反式維甲酸,后者可以誘導腸道黏膜的B和T細胞表面持久產生α4β7整合蛋白,而這一整合蛋白可以吸引在次級淋巴器官中激活的效應淋巴細胞到達腸道黏膜。反之,將全反式維甲酸從腸道黏膜層消除后,效應淋巴細胞仍然像往常一樣回到皮膚黏膜層。因此,全反式維甲酸在效應淋巴細胞返回腸道黏膜層的過程中起到了“歸巢因子”的作用。

于是,Hammerschmidt提出,將疫苗和全反式維甲酸一同注入小鼠皮下,用熒光標記的T淋巴細胞監測胃腸道黏膜表面的效應T淋巴細胞歸巢情況,結果不出所料,效應T細胞歸巢形式一片大好。隨后的小鼠疾病模型再一次驗證了霍亂毒素和沙門菌分別聯合全反式維甲酸注入小鼠皮下,能夠有效地誘導腸道黏膜免疫作用。

毋庸置疑,通過在疫苗中加入佐劑——全反式維甲酸,來誘導胃腸道黏膜免疫的這一發現為胃腸道感染疫苗的研制提供了新的思路。需要考慮到的是,全反勢維甲酸可能有致突變的副作用,尤其是對于兒童及育齡女性來說。然而這一研究成果仍舊為研制疫苗預防胃腸道感染注入了新的活力。

來源:《新英格蘭醫學雜志》 基礎研究的臨床疫苗 2011-9-22

Eliciting Mucosal Immunity.Wayne I. Lencer, M.D., and Ulrich H. von Andrian, M.D., Ph.D.N Engl J Med 2011; 365:1151-1153.