本文要點:乳腺癌,是女性最常見的惡性腫瘤,而三陰乳腺癌,又是其中預后較差的一種。本期《新英格蘭醫學雜志》,就刊登了這樣一篇研究,一種新型的PARP抑制劑Iniparib與化療聯合應用,治療三陰乳腺癌。本文從最基本的理論知識,到研究的設計與結果,最后又將本期的編輯述評加以總結,對這一問題進行了討論。最終表明,Iniparib與化療聯合,可以明顯的改善轉移性三陰乳腺癌的預后。

乳腺癌,是女性最常見的惡性腫瘤,現在已經得到了越來越多的重視。平日里,醫生或者身邊有著良好預防保健觀念的人都會告訴女性們,要注重乳房的保健,定期的體檢以及自我檢查,對于早期發現乳腺癌、盡早治療、改善預后有著非常重要的作用。(前些日子NEJM的一項研究報道稱,在挪威,各項預防措施中,鉬靶攝像篩查對乳腺癌死亡率的減低的作用僅占1/3。) 不過,這并不是今天文章的重點。上面的引子,只是想告訴大家,乳腺健康,對于每一位女性都是非常重要的。

而就現在的醫療水平而言,在眾多惡性腫瘤中,乳腺癌的預后可以說還是相當不錯的,而且隨著各項研究的不斷進步,人類也正在朝著攻克乳腺癌的方向不懈努力。但就在這樣美好的消息背后,有著一種類型的乳腺癌,讓每一位聽到它的大夫都憤恨不已,因為這種類型的乳腺癌不僅有著很強的侵犯性和快速的進展性,還對大多數的治療手段不敏感,尤其在年輕女性與年輕媽媽群體中高發。最可怕的是,這種類型的乳腺癌大都有著不良的預后及再復發的危險。這種類型的乳腺癌正是本文的主角——三陰乳腺癌(Triple-negative breast cancer)。

看完了上面的話,也千萬不要被嚇到。因為本期《新英格蘭雜志》的這篇文章,講的正是新近發明的一種對付三陰乳腺癌強而有力的武器——PARP抑制劑BSI-201(也就是Iniparib,來自BiPar公司,現在已被sanofi aventis收購。從上次給Anacetrapid命名起,我似乎養成了這個習慣,我們不妨叫這個藥為“依尼帕尼”如何:P)。這項II期的臨床試驗,就驗證了Iniparib聯合化療,對轉移性三陰乳腺癌的治療作用。

要了解為什么三陰乳腺癌是乳腺癌中預后較差的一種,我們需要明白“三陰”這個名稱的來源。這里的“三陰”指的是三種受體的表達均為陰性(-),這三種受體分別是雌激素受體(estrogen-receptor, ER)、孕激素受體(progesterone-receptor, PR)和人表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor type 2, HER-2)。由于前兩種受體表達陰性,使得這一類型的乳腺癌對于激素治療不敏感,諸如三苯氧胺(他莫西芬,tamoxifen);而最后一種受體表達陰性,使得其也無法使用赫賽?。℉erceptin)之類的藥物進行治療??傊?,“三陰”的名字就因為三種受體均為陰性而得名的。

三陰乳腺癌好發于年輕女性、帶有BRCA1突變基因的女性、年輕媽媽以及一些西方人種。其中值得注意的是BRCA1(breast cancer type 1)這個基因,它可以轉錄產生一種蛋白,導致乳腺癌的易感。這個基因對于我們理解這項研究以及Iniparib這個藥物也是有意義的。 之所以說“三陰乳腺癌”雖然預后不好,但并不可怕,是因為一般而言,三陰乳腺癌對于手術之前的新輔助化療效果比激素受體陽性的乳腺癌是要好的,所以只要發現的及時,也能夠達到良好的預后。但如果乳腺癌已經轉移,那么預后就會比較差,一般的中位生存期也只有1年左右。而且對于轉移性的三陰乳腺癌患者而言,并沒有一種行之有效的標準治療方案,也使得這一領域迫切需要有所突破。

圖像來源:http://www.biparsciences.com/000010.html

Okay,說完了三陰乳腺癌,我們再來說一說Iniparib,也就是我們命名為依尼帕尼的這個藥物。這是一種PARP1(Poly [adenosine diphosphate–ribose] polymerase,二磷酸腺苷核糖多聚酶)的抑制劑。從上面的圖可以看出這一種酶是如何發揮作用的。

通常而言,在我們人類體內,每天都進行著大量的DNA的破壞和修復過程,之所以我們能夠在日復一日的新陳代謝中保持原有的功能,我們自身的DNA修復功能起到了不可替代的作用。而在眾多修復過程之中,PARP就是其中之一,它能夠修復受損的DNA,并終止含有不可修復DNA的細胞分裂周期的作用。當然,這些都是在正常的人體細胞中,但如果癌細胞也具備了這樣的功能,那情況就大大不同了。試想,如果癌細胞也具備了這樣的功能,那么,我們使用的眾多化療藥物就會一邊破壞著癌細胞的DNA,一邊又被其自身修復,總不會達到太好的療效。在實際情況中,近期的研究表明,的確有癌細胞利用了PARP修復DNA的這一機制在與人類對抗,三陰乳腺癌很可能正是其中之一。

說到這里,應該就容易理解不少了。由于三陰乳腺癌的癌細胞,使用了PARP修復DNA的這一機制,所以我們對其使用這種PARP的抑制劑,就可以阻止其自身修復的機制,達到殺滅癌細胞的目的。而且,不僅僅如此,對于那些BRCA突變或缺陷的患者而言,這一藥物更能夠特異的對癌細胞產生作用,而對正常細胞的影響相對較小。為了不打斷思路,此處的具體機制就先不細說了,可以參考編輯評述文章的相應內容(見本文后的評述內容):)

嗯,基礎知識應該就是這樣。下面讓我們來看一看試驗設計以及結果。這是一項II期臨床試驗,共選取了123位患者。比較的是吉西他濱(gemcitabine,也叫健澤)+順鉑(carboplatin,也叫卡鉑)化療方案聯合與不聯合使用Iniparib,也就是我們所說的依尼帕尼(PARP1抑制劑),對于轉移性三陰乳腺癌的治療效果。將患者隨機分為兩組,分別接受吉西他濱(1000 mg/m2, 毫克每平方米體表面積)+卡鉑(AUC2,曲線下面積)聯合或不聯合Iniparib(5.6 mg/kg,毫克每公斤體重),其中前兩個藥在第1、8天給藥,第三個藥在1、4、8、11天給藥,一個療程21天。主要的研究終點為臨床收益率和安全性。除此之外,在那些接受了交叉給藥的單獨使用化療治療但進展的患者身上,還發現了Iniparib的最小抗腫瘤活性,研究者也提到了之前的同類藥物Olaparib(奧拉帕尼)的臨床研究,當時也是發表在了NEJM上??芍^開創了PARP抑制劑研究的先河。

試驗的結果表明,iniparib組與化療組還是有著顯著差異的。臨床收益率分別為56%與34%(p=0.01),總有效率為52%與32%;中位生存期分別為12.3個月與7.7個月。而兩組的不良反應率卻沒有顯著的差異?;谶@樣的結果,研究者也正在進行對總生存期與無進展生存評價的III期試驗。

來源:《新英格蘭醫學雜志》2011-1-20 ?原始論文 Iniparib plus Chemotherapy in Metastatic Triple-Negative BreastCancer.?Joyce O’Shaughnessy, M.D., Cynthia Osborne, M.D., John E. Pippen, M.D., et al. N Engl J Med 2011; 364:205-214January 20, 2011

說完了這項研究,讓我們再來看看本期《新英格蘭醫學雜志》的編輯述評,《PARP與癌癥,坐守漁翁之利》對這項研究發表的評論。這篇述評開頭還引用了尼采的話,可謂文采飛揚哈。

除了文采以外,個人以為這篇文章可以作為PARP抑制劑治療癌癥研究的一篇短小精悍的導讀。作者首先簡單介紹了DNA修復的機制,其中包括BRCA1/2突變以及PARP的作用。原始研究的文章中我也提到,PARP抑制劑可以對BRCA突變患者體內的癌細胞產生特異性的作用,具體機制也許可以從這里得出解釋。

首先我們來細說BRCA這個基因,比較經典的文章可以閱讀這篇Natrue的文章,BRCA1/2是人體內進行DNA雙鏈斷裂修復的重要基因,主要修復的是雙鏈斷裂的DNA。而這一類修復還有著自身的特點,由于雙鏈斷裂大都由于一些致死性的因素,諸如放射線或細胞毒性藥物等,修復的機制基本是通過同源染色體的重組,此時BRCA1/2可以精確的調控這一過程,完成DNA的修復。一般而言,帶有遺傳性BRCA基因突變的患者,通常也有著正常的BRCA的功能,靠得是其中一個正常的等位基因;但是,在這些患者體內的癌細胞中,這一個正常的等位基因往往無法表現出活性,此時他們就只能通過PARP來幫助進行DNA的修復,而我們通過抑制PARP的活性,也就間接的達到了消滅癌細胞的目的。這也正是特異性作用于癌細胞的機制解釋。

介紹完機理,這篇述評的作者回顧了PARP抑制劑的研究歷程。初始的研究來自于阿斯利康公司的藥物臨床試驗,也就是之前提到過的Olaparib(奧拉帕尼),也發表在了新英格蘭上。當時是一項I期的臨床試驗,并不僅僅針對與乳腺癌,還對卵巢癌、前列腺癌一同進行了研究,但研究都與BRCA基因突變有關。之后,一項II期的研究結果發表在了Lancet上,主要針對進展期的乳腺癌進行了研究,原文在這里。

評述作者充分肯定了該項研究的重大意義,之后,就開始“炮轟”了,hoho。你說PARP與BRCA基因有關,但是在乳腺癌里,BRCA1/2突變相關的僅占不到5%,所以證明對于其他的乳腺癌你是不是也管用就非常重要了。即便三陰乳腺癌在BRCA基因突變患者中高發,但在三陰乳腺癌分型中比例最大的還是基底型(Basal-like),所以在研究過程中檢測被試是否帶有BRCA突變就很重要,否則我們就不知道PARP抑制劑究竟是如何作用的。這一點這項研究中并沒有進行。除此之外,樣本量較小、終點是研究者進行評估的(沒有設盲)、化療方案并非傳統使用慣例、預后提示基線不平衡等不足之處也一一被指出。

來源:《新英格蘭醫學雜志》2011-1-20 ?評論

PARP and Cancer — If It’s Broke, Don’t Fix It. Lisa A. Carey, M.D., and Norman E. Sharpless, M.D. N Engl J Med 2011; 364:277-279.?January 20, 2011

個人的一點看法:不知道大家看過之后會有什么感覺。但就我個人而言,有一些欣喜,畢竟又是一項臨床上的突破,但更多的還是無奈。尤其在腫瘤學方面,估計無奈總是大于喜悅的,因為我們可以看到,即便說可以改善預后,總的中位生存期也不過延長了5個月。而這類新藥,想必售價不菲。在這多出的5個月里,這些患者又會是怎樣的一種狀態呢?;蛟S,這也是一個問題吧。

p.s.?這也是兩周以前美國腫瘤年會上一篇大會發言的報告,曾經刊登在NEJM online first上。我們曾經的“爪聞”就有過報道哈~