日常生活中,人們聽到最多的或許是“乙肝”,然而近十年來,隨著醫療輸血應用的增多,“乙肝”的三弟——丙肝,也越來越多地活躍在民眾的視野中。丙肝,即由丙型肝炎病毒感染引起的傳染病。

與人們較為熟知的乙肝相比,約80%丙肝感染者最初并沒有明顯的癥狀,不過可怕的是三弟丙肝轉化為慢性肝炎的能力要遠遠高于二哥乙肝,高達50%~85%。因此,三弟丙肝更容易在人們不知不覺中到來,在人們不知不覺中惡化,發展成為慢性肝炎、肝硬化甚至肝癌。所以,我送給老三“隱形定時炸彈”的光榮稱號。

首先,我們來認識一下這顆“隱形定時炸彈”。丙肝病毒生于1989年(科學家克隆出它的時間),在肝炎病毒兄弟中間排行老三,屬于黃病毒科、丙肝病毒屬。丙肝病毒核酸為單股正鏈RNA,可以編碼約3000個氨基酸構成的多肽蛋白前體。根據丙肝病毒基因組異質性特征,可以將老三分成11種主要的基因型,其中最常見的是1-6型。

那么這顆“隱形定時炸彈”是通過什么途徑埋置到人體的呢?目前公認的傳播途徑有:輸血和血液制品傳播,包括不潔采血、輸血以及血液透析等;靜脈用藥傳播,包括靜脈吸毒等;性傳播;母嬰傳播;另外,還有10-30%的病人傳播途徑尚不明確。

圖片來源:Nature

通過上述途徑進入人體以后,丙肝病毒并不能立刻致病。要想致病,還得通過細胞表面受體把守的肝細胞大門。于是丙肝病毒顆粒決定“色誘”把門的受體,目前發現像CD81、SR-BI、Claudin1以及Occludin之流最容易被老三誘惑,而最終和他結合,通過細胞內吞作用把老三送入了肝細胞內。最初,老三在肝細胞內形單影只,然而他故伎重施,肝細胞內的各種物質再一次被老三納入懷中,這次他以自己的RNA為模板,利用那些愿意追隨他的物質復制和擴增自己的RNA。當病毒RNA達到一定數量時,可憐的內質網和老三發生了關系,并且幫他生了好多病毒必要的蛋白質,比如:病毒蛋白的臍帶就是一個叫做病毒蛋白剪切酶給剪的。最后病毒蛋白和RNA經過包裝,形成了完整的病毒顆粒。就這樣,老三憑著一己之力,在肝細胞內打拼出了一番天下。隨著市場經濟的不斷發展,老三萌生了開連鎖店的念頭,于是他帶著病毒顆粒們與細胞膜融合,通過細胞外排作用踏上了新的創業歷程。

難道我們就眼睜睜看著肝細胞被老三翻來覆去地蹂躪嗎?不是這樣的,我們體內的免疫反應很大程度上決定了丙肝病毒在人體內的命運——被清除或者持續感染。感染丙肝病毒后,容許老三在肝細胞內開連鎖店持續6個月,即病毒血癥持續6個月仍未清除者為慢性感染,前面提到,老三丙肝在肝炎慢性化能力上遠高于他二哥乙肝,達到50-85%。在這些慢性丙肝的人群中,感染30年后肝硬化發生率為15-30%,其中感染時年齡>40歲、男性、合并感染乙肝、艾滋病、飲酒史,這些都是丙肝發展為肝硬化的危險因素。另外,丙肝相關的肝細胞癌在感染30年后發生率為1-3%,主要見于肝硬化和進展性肝纖維化患者。由此可見,為了一時的享樂,肝細胞最終將為自己的“好色”行為付出生命的代價。

那么如何拯救這些“好色”的肝細胞呢?有兩個辦法,一是改變肝細胞的性格,讓那些細胞表面受體、以及內部的物質能經得住老三的誘惑;二是抑制和減少老三的色誘,終止老三開連鎖店的過程。然而,江山易改本性難移,目前對于肝細胞性格的改變,即抑制表面受體等介導的丙肝病毒細胞內吞作用的手段尚未出現(這或許是以后基因治療的一個靶點)。因此,目前人們把治療的重心都放在了對老三的圍追堵截上。人們提出丙肝治療的目標是:根除或長期抑制病毒復制,減輕肝內炎癥和纖維化,最終阻抑肝硬化、肝癌和肝衰竭。其中,抗病毒治療是關鍵。對于初次治療的慢性丙肝患者,每周一次多聚干擾素+利巴韋林聯合治療是標準方案。具體的用藥劑量和療程,要根據患者對藥物的早期病毒學應答情況、以及病毒基因型的差異來調整。例如,對于基因1、4、6型病毒感染者給予48周多聚干擾素+利巴韋林聯合用藥,在用藥的12周時測定早期病毒學應答,以決定后期治療方案。

另外,目前有好多針對老三在肝細胞內的創業過程,即針對丙肝病毒在肝細胞內復制的藥物,尚處于新藥開發研究階段??偨Y起來,主要有以下幾種:針對絲氨酸蛋白酶抑制劑的Telaprevir、Boceprevir、Vaniprevir和Narlaprevir,其中Telaprevir和Boceprevir前不久獲得了FDA批準進入了臨床應用;聚合酶抑制劑,包括核苷類聚合酶抑制劑和非核苷類聚合酶抑制劑,都處于研究階段;其他靶點的抗丙肝病毒藥物,有解螺旋酶抑制劑等,也尚處于研究階段。

來源:《新英格蘭醫學雜志》2011-6-23 臨床治療

Chronic Hepatitis C Infection. Hugo R. Rosen, M.D. N Engl J Med 2011;364:2429-38.