吸吮反射是人最原始的反射之一,生而有之,可見人人生來皆吃貨,古人曾經曰過“民以食為天”,也曰過“食、色,性也”。充分說明了吃,是人生的頭等大事。大眾關心吃,為的是保持強健的體魄,廚師們研究吃,為的是炮制色香味俱全的饗宴,醫生關注吃,因為病從口入,消化系統的常見疾病幾乎都和不良的飲食習慣有關。研究表明,西式飲食可能增加炎性腸病的患病風險,而以蔬菜為主的飲食可以保護腸道免受潰瘍性結腸炎的侵擾??梢?,食物與人體胃腸道的相互作用可不僅僅是消化和被消化這么簡單。去年由Kiss EA和Li Y分別發表在《Science》和《Cell》上的兩篇關于AhR與胃腸道免疫的關系的基礎研究,為我們揭開了食物與腸道不得不說的秘密。

芳烴類受體(aryl hydrocarbon receptor AhR)是一種在脊椎動物的細胞中廣泛表達的轉錄因子,它的激活受配體調控。自然界中AhR的配體有:色氨酸衍生物,細菌代謝產物,多酚、芥子苷等植物成分,以及二噁英。當配體與AhR的結合后,AhR與AhR核轉錄因子(Arnt)就會結合成為異質二聚體,并向細胞核內轉移,通過激活很多免疫相關的基因,達到調節腸道免疫的作用。

研究人員發現某些十字花科蔬菜(例如西蘭花、卷心菜、甘藍)中也含有AhR的配體。Kiss等人的后續研究顯示,這些配體對AhR的激活,與原始的淋巴樣細胞的生長和腸道淋巴濾泡形成的過程關系重大,實驗使用的AhR缺乏的小鼠由于免疫應答減弱,非常容易發生枸櫞酸桿菌的感染。Li的研究則發現AhR可以讓腸道上皮的淋巴樣細胞更加“忠于職守”,隨時待命。AhR缺乏可以加劇腸上皮對病原體的易感性,長此以往還可以改變腸道菌群的構成。

某些細菌的代謝產物可以通過與腸上皮細胞的模式識別受體(如toll樣受體)之間的相互作用,促進細菌和病毒侵入體內生長繁殖。AhR可能就是與腸道免疫相關的食物模式識別受體。研究發現,在IBD患者的腸道組織中存在AhR的下調。使用AhR激動劑激活相應的信號通路可以抑制小鼠胃腸道的炎癥反應和結腸炎的發生,AhR拮抗劑則可以加重結腸炎模型小鼠的病情。因此,可以利用AhR配體達到疾病的預防和治療的目的。

AhR通路主要作用于兩類細胞,一類為特化的腸上皮淋巴細胞,主要負責局部免疫應答;另一類為CD4-RORγt+的淋巴樣細胞以及Peyer‘s結中的淋巴樣細胞,可產生IL-22。

AhR是通過什么途徑影響了腸道菌群呢?AhR對于腸道的好處與白介素-22(IL-22)的水平密不可分。IL-22這個細胞因子在腸道內主要起著保持腸道完整性、合成與分泌粘液及防御素(一種抗微生物肽)的作用。Kiss發現維甲酸相關的孤核受體γt陽性(RORγt+)的淋巴樣細胞能夠產生IL-22,而這些細胞對于上皮細胞表達特定的抗菌基因是必需的。食物中的AhR配體就是通過刺激IL-22的產生,間接影響了腸道菌群的組成。

Kiss和Li講述的只是食物和腸道不得不說的故事的開始,還有更多問題需要解決:比如對于生后獲得或者已經生長的RORγt+的腸上皮淋巴樣細胞而言,AhR通路的激活是否是必需的?如果是,對于長期饑餓的動物模型,長期缺乏食物來源的AhR配體會對機體產生怎樣的影響,是否也會減弱腸上皮的屏障功能,更容易發生炎癥或者感染?食物影響AhR表達和調節局部免疫的具體機制是什么?還有沒有其他的飲食模式識別受體存在?有沒有可以影響腸道免疫系統的可導致炎癥的食物?

另外,還有研究說AhR可能參與了腸道癌癥的進展。腫瘤細胞可以通過產生色氨酸代謝產物犬尿氨酸——一種內源性的AhR配體——抑制抗腫瘤相關的免疫應答。

真相究竟是什么,還有待進一步探索,Kiss和Li已經找到了食物和免疫功能之間的聯系,后續關于食物的AhR配體研究將轟轟烈烈的拉開帷幕。

文章編譯自:Herbert Tilg, M.D. Diet and Intestinal Immunity,?New England Journal of Medcine 366;2 ?January 12, 2012.

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