37歲男性,潮紅、低血壓入院?是變態反應還是毒物作用?還是毫無思路可言?本期MGH病歷報道,從潮紅、低血壓的病生理機制說起,最終鎖定肥大細胞增多癥,給你一個全面的診斷思路。

【病例】

當日上午,患者出現噴嚏、鼻漏、咽喉不適,之后出現發熱。服用OTC阿司匹林、氫溴酸右美沙芬和苯福林重酒石酸鹽。30分鐘后患者表現出乏力、惡心、上腹痛、面部潮紅、并伴兩次嘔吐,嘔吐物為非血性物。后患者跌倒,不伴頭部創傷和意識喪失,急診入院。

患者自述胸膜性胸痛,同時伴彌漫性的腹痛。既往患者間斷發作皮膚潮紅、結膜充血、嘔吐、腹瀉12年。上述癥狀從每年兩次加重至每2月一次。體力活動、應激和精神壓力使上述癥狀加重,一般發作時持續約12小時,緩解后的3~4天遺留乏力。外院的檢查示收縮壓60mmHg ,給予生理鹽水治療?;颊呒韧鶡o其他疾病,無藥物過敏史。自述奇異果過敏,過敏反應為喉頭水腫和嘔吐?;颊吲紶栵嬀?、吸煙,否認違法藥物使用史。否認海鮮、病人和特異食物接觸史。否認腎病、過敏性疾病、風濕類疾病史。

患者自入院以來的臨床癥狀和用藥結果詳見下圖。

分析病人存在的主要問題就在于反復發作的皮膚潮紅和低血壓,伴乏力和抑郁,應激、阿司匹林會加重上述癥狀。那么是什么原因導致了病人的潮紅呢?潮紅主要是由末梢血管擴張,增加了皮膚灌注所致。有兩種擴血管的機制:神經源性和擴血管物質性。前者是自主神經作用于血管平滑肌而產生的血管擴張,因為自主神經同時作用于汗腺,所以除了潮紅患者往往會伴隨出汗。而后者主要為一些擴血管物質如組胺,P物質,PGD2也可以直接作用于血管內皮細胞,從而擴張血管、增加血管通透性,而此種潮紅患者往往不伴出汗。組胺可以激活組胺受體H1、H2,擴張血管、增加血管通透性。從而解釋了患者的潮紅和低血壓。而激活H3受體則可以通過局部的神經元-肥大細胞反饋環(neuron-mast-cell feedback loop)產生神經源性血管擴張作用(自主神經作用于血管平滑?。?。常見的可能導致潮紅伴低血壓的原因可以有外源性因素和內源性因素,外源性因素包括藥物性因素(鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等)、食物因素(藥物性、毒素)、變態反應;內源性因素包括敗血癥、類癌綜合征、肥大細胞增多癥、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤。見表1

1.導致血管舒張介導的潮紅伴低血壓的原因?
原因? 分類和特征
外源性
藥物 煙酸、鈣通道阻滯劑、磷酸二酯酶5抑制劑、萬古霉素、血管緊張素轉換酶抑制劑
食物
??? 藥物性 辣椒堿、乙醇、亞硫酸鹽、谷氨酸鈉
??? 毒物
變態反應
??? 免疫性 IgE介導,FcεR1介導;非IgE介導
??? 非免疫性 體力活動、寒冷刺激
??? 原發、特發 無原因
內源性
??? 敗血癥
??? 類癌綜合征
??? 肥大細胞增多癥
??? 甲狀腺髓樣癌
??? VIP-分泌腫瘤
??? 嗜鉻細胞瘤
??? 特發性全身毛細性血管滲漏綜合征

按照這個思路分析,首先考慮可能的外源因素。那么反復發作的食物、藥物或者特發性變態反應是否能解釋病人的上述癥狀呢?已知病人對奇異果過敏,而奇異果與橡膠有相同的抗原,但該患人并無橡膠、奇異果接觸史,也并無蕁麻疹、神經源性水腫和呼吸道受累的臨床表現。因此由特定過敏原所致的過敏反應并不能解釋患者的癥狀。那么特發性變態反應似乎能解釋病人的癥狀,但在診斷前我們需要先除外可能導致上述癥狀的內源性疾?。〝⊙Y、類癌綜合征、肥大細胞增多癥、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤)。

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內源因素中,病人無典型嗜鉻細胞瘤的表現,甲狀腺也未及腫物,因而基本出外了嗜鉻細胞瘤和甲狀腺髓樣細胞癌。而類癌綜合征也可以解釋潮紅和低血壓癥狀,但氨基水楊酸和運動不會加重類癌綜合征,也與該患者的癥狀不附。

肥大細胞增多癥時也可出現潮紅、低血壓同時還伴多系統的受累的表現。β-類胰腺酶是血清類胰蛋白酶的一種,它的水平反映了肥大細胞的激活和脫顆粒。肥大細胞增多癥時患者的β-類胰腺酶水平升高,升高的β-類胰腺酶可以增加過敏毒素(C3a,C4a,C5a)的水平,導致變態反應癥狀。該患者的β-類胰腺酶在發作后的3h時為2983ng/ml(正常值<11.5),同時患者無血象異常、無肝脾腫大,目前考慮為特發性系統性肥大細胞增多癥。為進一步診斷還需進一步行骨髓活檢和骨穿。

患者的骨髓活檢標本富含卵圓核的蒼白細胞,這種細胞占骨髓細胞總數的20%。免疫組化的結果發現這些異常細胞上表達了肥大細胞的類胰腺酶和CD117,同時與正常的肥大細胞不同,這些異常細胞還表達了CD25和CD2。骨穿涂片發現在正常的紅細胞生成的背景下可以發現異常肥大細胞,表現為胞漿顆粒分布不均的梭形細胞。熒光原位雜交(FISH)未發現Fip1-like 1 nbso gene(FIP1L1)和PDGFRA(platelet-derived growth factor receptor α)的重排,核型分析為正常核型46 XY,聚合酶鏈反應(PCR)發現了KIT基因上的816位點的突變(Asp-816-Val)。

根據WHO對肥大細胞增多癥的定義,系統性肥大細胞增多癥的診斷包含主要標準和次要標準。主要標準包括:骨髓中發現聚集的肥大細胞,另有一個非皮膚的器官受累。當主要標準并未完全滿足時需要借助次要標準來診斷(滿足一條次要標準,當主要標準無一滿足時滿足次要標準中的3條),次要標準包括:>25%的非典型肥大細胞,表達CD2和CD25的肥大細胞,發現KIT基因816位點的突變,血清總類胰腺酶>20mg/ml。

因而基于上述診斷標準,該患者臨床和病理的結果滿足了1條主要標準,3條次要標準,最終診斷鎖定為系統性肥大細胞增多癥。而在診斷時仍然需要進行一些鑒別診斷:首先有30~40%的病人可表現為系統性肥大細胞增多癥伴非肥大細胞系克隆性血液疾?。ɡ绻撬璁惓>C合癥)或者急性髓系白血病。這種類型的病人通??砂l現KIT基因突變以及增生肥大細胞細胞遺傳學的異常,而本病例無形態學相應的改變,核型分析結果也為正常,可除外該亞型診斷。另外,FIP1L1-PDGFRA重排的髓系腫瘤,因為這種總劉也可出現骨髓中的肥大細胞增多,也可出現類胰腺酶水平的升高。而這種類型的腫瘤可以有靶向藥物治療,因而鑒別尤為重要。在本病例中FISH結果出外了FIP1L1-PDGFRA重排。

診斷明確后如何治療呢?

肥大細胞增多癥的治療主要目的是減輕肥大細胞對機體的負擔。針對本病例中的病人治療原則是避免誘因、使用減少肥大細胞脫顆粒的藥物,同時使用相應的阻斷劑。具體可以應用組胺受體H1和H2阻斷劑、色甘酸鈉(阻止肥大細胞脫顆粒)、白三烯受體阻斷劑、質子泵抑制劑。

【附】關于肥大細胞增多癥

肥大細胞增多癥(mastocytosis)是一種肥大細胞在組織(皮膚、骨髓)中病理性的聚集的綜合征。WHO根據臨床表現和病理表現將該綜合癥分為7種類型,分別為皮膚型肥大細胞增多癥、靜止性肥大細胞增多癥(Indolent systemic mastocytosis)、系統性肥大細胞增多癥伴非肥大細胞系克隆性血液疾?。⊿ystemic mastocytosis with an associated hematologic non?mast-cell lineage disorder)、浸潤性系統性肥大細胞增多癥(Aggressive systemic mastocytosis)、肥大細胞白血?。∕ast-cell leukemia)、皮外肥大細胞瘤(Extracutaneous mastocytoma)、肥大細胞肉瘤(Mast-cell sarcoma)。系統性肥大細胞增多癥指的是累積內臟器官(通常指骨髓)的肥大細胞增多癥,而這種類型可伴或不伴皮膚受累。

KIT基因:KIT基因編碼的是一種跨膜的受體Kit,該受體的細胞外部分可以與干細胞細胞因子(cytokine stem cell factor, SCF)結合,從而激活了前體細胞增殖分化為肥大細胞的過程。而在KIT基因816位點的突變使天冬氨酸被纈氨酸替代,從而導致該受體的持續激活,最終導致肥大細胞的增殖。

癥狀相關:肥大細胞增多癥的臨床癥狀的產生并不是由于肥大細胞的組織浸潤,而是肥大細胞的脫顆粒后顆粒中的物質釋放到組織中產生的一系列作用。肥大細胞顆粒中包含組胺、各種蛋白酶(類胰蛋白酶、糜蛋白酶)、蛋白多糖(肝素、硫酸軟骨素)。其中的血管活性物質(組胺、LTC4、PGD2)作用于局部或者遠端組織導致血管擴張,從而導致潮紅、心動過速、低血壓、暈厥。組胺還能導致皮膚的紫癜表現和壁細胞的胃酸高分泌狀態。肥大細胞中還富含各種細胞因子,肥大細胞被破壞后釋放到組織中的腫瘤壞死因子(TNF-α)和白細胞介素-6(IL-6)可能與病理性的乏力和骨質疏松相關。

參考資料:

1.《新英格蘭醫學雜志》MGH病例報道

Mandakolathur R. Murali, M.D.,etc. A 37-Year-Old Man with Flushing and Hypotension,N Engl J Med 2011;364:1155-65.

  1. William P.Arend,MD,(2007),Goldman:Cecil Medicine,23rd ed. chapter 276.
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